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Nature:致癌的基因突變 或比預想的來得更早
發布日期:2020-04-28  瀏覽次數:
       癌癥的發生來自細胞內DNA的變化。正常的體細胞在不斷分裂和維持的過程中都可能出現基因突變,不過,有一小部分突變會驅動正常細胞轉變為癌細胞,這類基因突變被稱為“驅動突變”,常發生在一些關鍵的“癌基因”上。

近日發表于頂尖學術期刊《自然》的一項新研究中,英國維康基金會桑格研究所(Wellcome Sanger Institute)的一支研究團隊發現,健康的人體組織內有許多細胞攜帶著致癌的驅動突變,而這些突變有時在人生的頭十年就已出現。

《自然》同時為這項研究發表了專文評述。文中指出,了解正常組織如何引發癌癥,對于提高預防、盡早發現并治療癌癥至關重要。過去的癌癥研究主要分析的是癌組織,對其中主要的癌基因進行編目,然而缺乏對正常組織的相應分析。一個重要的原因是,研究人員通??梢詮幕顧z或手術中獲得患者的癌組織,來自正常組織的樣本卻要少得多,并且沒有建立完善的收集方法。

而這一次,研究人員克服了這些挑戰。這支團隊考察了健康子宮內膜組織中的癌基因突變,為子宮癌發展的早期階段提供新認識。

▲《自然》雜志對本文做了專門評述

在這項研究中,科學家們從28名年齡在19~81歲的女性中獲取了近300份子宮內膜腺體。使用一種特殊的顯微解剖技術,研究者小心翼翼地將子宮內膜腺體的上皮組織與組成結締組織的周圍基質細胞分開。然后,他們采用了專門開發的一種測序技術,這種技術可以對少量細胞做DNA序列分析,因此他們得以對分離得到的子宮內膜腺體進行全基因組測序,并與同一個個體的其他正常組織做比較,找出子宮內膜腺體中的基因突變。

和預想中一樣,突變的數量會隨著年齡增長而積累,總的突變負擔以平均每年每個腺體29個堿基替代的速度增加,要比癌組織中低好幾倍。

但一個引人注目的發現是,這些子宮內膜腺體盡管在顯微鏡下看起來完全正常,卻有近60%包含了1個或多個驅動突變。在提供樣本的28名女性中,在25人(近90%)的正常子宮內膜組織中總共找到了209個致癌的驅動突變,最年輕的突變攜帶者為24歲。

盡管子宮癌的高發年齡在七八十歲,但研究人員從這項研究中推算出,子宮內膜腺體中的第一個致癌驅動突變常常在年輕的時候、甚至人生的頭一個十年就發生了。不過,一般來說單個驅動突變還不足以讓正常細胞轉化為侵襲性癌癥,同一個細胞中可能出現3~6個驅動突變才會發生癌癥。

▲對驅動突變發生的時間線進行推算,有些情況下可以早至十歲左右(圖片來源:參考資料[1])

第一作者Luiza Moore博士說:“人類子宮內膜是一種高度活躍的組織,在女性生育年齡期間會周而復始地經歷很多次重塑。我們在正常子宮內膜中發現了頻繁的癌癥驅動突變,并表明許多此類事件在人生早期階段就發生了,某些情況下甚至在青春期之前。”

論文通訊作者、桑格研究所主任Mike Stratton教授總結說:“研究結果表明,盡管大多數癌癥發生在相對晚期,但其背后的基因變化可能始于生命早期,我們可能一生中的大部分時間都在孵化這種正在發展的癌癥。”

參考資料:

[1] Luize Moore et al. (2020) The mutational landscape of normal human endometrial epithelium. Nature. https://doi.org/10.1038/s41586-020-2214-z

[2] Victoria Bae-Jump & Douglas A. Levine (2020) A catalogue of cancer-driving mutations in healthy tissue. Nature. DOI: 10.1038/d41586-020-01081-6

[3] Normal human uterus is colonised by clones with cancer-driving mutations that arise early in life, study finds. Retrieved Apr. 26, 2020, from https://www.sanger.ac.uk/news/view/normal-human-uterus-colonised-clones-cancer-driving-mutations-arise-early-life-study-finds
 

來源:學術經緯

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