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《科學》:兩種技術強強聯手 糖尿病治療迎來突破
發布日期:2020-04-24  瀏覽次數:
       《科學》子刊Science Translational Medicine的最新一期上,發表了一項有關糖尿病治療的重磅研究??蒲腥藛T們利用誘導干細胞技術,將患者的皮膚細胞成功轉化為產生胰島素的細胞,同時利用CRISPR基因編輯工具,對細胞內的遺傳缺陷進行修正。這些細胞移植到實驗小鼠體內后,成功逆轉了小鼠的糖尿病。兩種前沿技術的強強聯手,有望為糖尿病患者迎來真正治愈的一天。

共同領銜這項研究的科學家之一是美國華盛頓大學醫學院的Jeffrey R. Millman教授。幾年前,他和同事們開發出一套方法:在合適的培養條件下,經過6步,可以讓人類干細胞分化為功能上與胰島β細胞相同的細胞。這些細胞移植到小鼠體內后,一旦接觸到血液內的葡萄糖,它們就會主動分泌胰島素。

在這項研究中,干細胞來源于3名特殊的糖尿病患者。這些患者的糖尿病類型被稱為Wolfram綜合征,由于罕見的基因突變,他們在童年或青春期就發展出糖尿病,從此每天都需要多次注射胰島素,小心翼翼地控制血糖水平。

正因為Wolfram綜合征是單個基因突變引起的,研究人員有了一個設想:利用基因編輯技術高效修改基因的能力,是否也能糾正突變引起的糖尿病呢?

于是,研究團隊決定把基因編輯和誘導多能干細胞這兩種技術結合起來。他們首先將取自幾名患者的皮膚成纖維細胞在體外培養為誘導多能干細胞,同時應用CRISPR/Cas9對細胞內致病的WFS1基因進行了修改。然后,再將這些經過修改的多能干細胞轉變為胰島β細胞。

▲把3名Wolfram綜合征患者的成纖維細胞在體外轉化為胰島β細胞的流程(圖片來源:參考資料[1])

實驗結果顯示,這些新產生的胰島β細胞不僅在試管中可以分泌胰島素,移植到小鼠體內后也可以執行調節血糖的功能。

研究人員對植入胰島β細胞的糖尿病小鼠進行了為期6個月的監測。這些小鼠分為兩組,一組植入的胰島β細胞經過了CRISPR編輯,小鼠的糖尿病癥狀在一周之內消失,而且血糖水平長時間維持在正常范圍。相比之下,另一組小鼠植入的胰島β細胞未接受過基因編輯,雖然也能少量產生胰島素,但遠不足以逆轉糖尿病。

研究人員還從基因表達的特征、細胞內的生物學過程等方面,對經基因編輯而產生的胰島β細胞做了進一步分析。Millman教授概括說:“事實上,我們發現,基因編輯后的β細胞與普通人干細胞分化出的β細胞沒有區別。”

▲經過基因編輯,干細胞分化產生的胰島β細胞移植到小鼠體內后,產生了胰島素(綠色標記)(圖片來源:Millman lab,Washington University)

“這是CRISPR首次被用于修復引起糖尿病的基因缺陷,并成功治愈了(小鼠的)糖尿病,”Millman教授表示:“從概念上講,修正單基因造成的缺陷會比較容易。但我們認為,以此為基礎,接下來我們會讓基因療法適用于更廣泛的糖尿病患者群體。”

這項研究的另一位通訊作者Fumihiko Urano教授則表示,這項概念驗證不僅證明,糾正Wolfram綜合征的基因缺陷可以制造出控制血糖更有效的β細胞,未來也有可能通過這種編輯基因的方式,改善Wolfram綜合征患者遇到的其他問題,比如視力障礙和神經退變。

下一步,研究人員希望讓干細胞制造β細胞的過程能夠變得更加簡單。例如,科學家們已經開發出了讓患者痛苦更小的方法,不需要活檢取皮膚細胞,而是從血液中制造誘導性多能干細胞。甚至,用尿液樣本來培養干細胞。

Urano教授設想了未來的個體化糖尿病治療方案:“臨床治療上,我們可以從患者中取幾毫升的尿液,制造出干細胞,再讓它們長成β細胞,用CRISPR糾正這些細胞里的基因突變后,把它們移植回患者體內,從而治愈患者的糖尿病。而對糖尿病患者所做的基因檢測將指導我們識別哪些基因應該糾正,這就帶來了個體化的再生基因治療。”

參考資料

[1] Kristina Maxwell et al., (2020) Gene-edited human stem cell–derived beta cells from a patient with monogenic diabetes reverse preexisting diabetes in mice. Science. DOI:

[2] Diabetes reversed in mice with genetically edited stem cells derived from patients. Retrieved Apr. 23, 2020, from https://medicine.wustl.edu/news/diabetes-reversed-in-mice-with-genetically-edited-patient-derived-stem-cells/
 

來源:學術經緯

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