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【世和學術成果】NGS檢測從分子層面驗證NSCLC向SCLC的轉化
發布日期:2019-12-23  瀏覽次數:
       近日,北京大學第三醫院梁莉教授團隊與世和基因合作,采用世和一號®大Panel檢測,發現一例厄洛替尼一線治療進展的NSCLC患者存在SCLC典型突變特征,即TP53和RB1拷貝數缺失、SOX2拷貝數增加,再次證實NSCLC轉化為SCLC導致疾病進展。并且,通過ctDNA液體活檢發現了導致EGFR-TKI耐藥的KRAS (p.G12C)獲得性突變。相關研究成果發表在Oncology Letters。
 
導讀

       EGFR突變陽性的NSCLC患者可以從一代EGFR-TKIs中獲益。但是,耐藥問題不可避免,其中約50%的患者出現耐藥突變EGFR T790M。

 

       本研究報道了一例IA期NSCLC肺腺癌患者,術后肺部兩側復發。厄洛替尼治療后,肺右側腫瘤消失。厄洛替尼連續治療6年后,肺左側腫瘤轉化為SCLC。通過NGS檢測發現SCLC病變組織與原發灶具有完全不同的突變特征:TP53和RB1拷貝數缺失、SOX2拷貝數增加。治療方案調整為化療聯合厄洛替尼,疾病得到很好地控制。后期,肺部又出現了新病灶,經ctDNA液體活檢發現了獲得性KRAS (p.G12C)突變,此突變可激活下游信號通路,導致EGFR-TKIs耐藥。

 

       厄洛替尼治療期間,肺腺癌通過兩種非典型耐藥機制導致疾病進展,即轉化為SCLC和獲得性KRAS (p.G12C)突變?;熀虴GFR-TKIs聯合治療或交換使用,可持續有效的控制疾病進展。
 

正文

       患者女、65歲、有吸煙史,于2008年4月確診為IA期NSCLC肺腺癌(圖1),接受胸腔鏡根治性切除術,術后接受輔助化療。于2009年4月,CT顯示出現右肺中葉結節轉移(圖1B)。因患者不能耐受手術和化療,于2009年6月開始接受厄洛替尼治療,治療1年后,右肺中葉的轉移性結節完全消失,然而左肺門淋巴結的病變并未得到改善(圖1C)。厄洛替尼治療6年,疾病穩定至2015年6月,CT顯示左肺門淋巴結腫大,左上肺葉不張(圖1D),通過支氣管吸針取兩個部位組織進行活檢。IHC結果顯示CD56、Syn、TTF和CKpan均為陽性,Ki-67>90%(表1),以上均是SCLC的典型標志物,提示兩個部位的腫瘤由NSCLC轉化為SCLC。血清中SCLC標記物Pro-GRP和NSE含量明顯增加。

 

       將原發灶組織與兩個組織樣本進行世和一號®大Panel檢測。檢測結果顯示2個組織樣本與原發灶完全不同的突變特征(表2),兩個組織樣本均檢測到TP53(p.G245V)和RB1(p.S81fs)基因突變,TP53和RB1基因拷貝數的缺失,以及SOX2基因拷貝數的增加,這些突變特征與SCLC較為一致,再次證明了NSCLC轉化為SCLC(圖1H)。治療方案調整為依托泊苷聯合順鉑,治療2個周期后,左肺淋巴結縮小,血漿中Pro-GRP和NSE含量恢復至正常水平,療效評估達到部分緩解的狀態(圖1E和H)。但是左肺上葉病灶迅速惡化,因此重新調整治療方案為厄洛替尼聯合化療,治療結束后,左肺上葉病變減輕,表明該病灶可能含有對EGFR-TKI敏感的腫瘤細胞(圖1F)。
 

圖1 患者治療過程

 

 

       2016年7月,CT顯示先前病變部位無變化,但是左肺下葉出現了新病灶(圖1G),其血清中Pro-GRP和CEA含量正常,但是NSE含量明顯升高。采集患者外周血血漿進行ctDNA液體活檢發現KRAS(p.G12C)的激活突變,該突變可導致EGFR下游信號通路激活,導致EGFR-TKI耐藥。隨后患者因拒絕進一步治療,于2016年10月去世。

 

表1 肺腺癌和SCLC診斷標志物的免疫組化結果

 

表2 NGS基因檢測結果

 

結語


       本研究通過世和一號®大Panel檢測及ctDNA液體活檢技術,發現進展組織突變特征與SCLC較為一致,再次從組織突變特征證實了NSCLC轉化為SCLC,獲得性KRAS(p.G12C)的激活突變導致下游信號通路激活,從而導致EGFR-TKI耐藥,疾病再次進展。本研究再次證明全面的基因檢測對腫瘤個體化精準治療具有重要的臨床應用價值。
 

參考文獻

       Gu Y, Zhu X, Cao B, Wu X, Tong X, Shao YW, Liang L. Oncol Lett. 2019, 17(6): 5219-5223. 
 

 

來源:世和基因官微
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